对单药治疗无效的癫痫患者必然要考虑多药联合治疗。此外，抗癫痫治疗是长期的，患者在治疗期间也可能会患上其它疾病，此时必须考虑部分性发作癫痫治疗药物之间的相互作用。常见的药物之间的相互作用有以下几种方式：
1.肝酶诱导作用：具有肝酶诱导作用的抗癫痫药物如卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等联合用药时会使其血浆浓度降低，疗效下降。也能诱导口服避孕药、抗凝药代谢，降低其血药浓度而影响疗效。新型抗癫痫药物大多数药物无肝酶诱导的特点，只有奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯较大剂量时(>200mg/日)选择性的促进类固醇类的口服避孕药的代谢，使其疗效下降。
2.肝酶抑制作用：丙戊酸钠是肝酶抑制剂，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代谢，使其半衰期延长，血浆浓度升高，导致潜在的毒性增加。因此丙戊酸钠和拉莫三嗪联合使用时，拉莫三嗪的用量可以减少一半。
3.蛋白结合置换作用：高蛋白结合率的药物能够竞争低蛋白结合率的药物的结合位点，使其从蛋白结合状态成为游离形式，使后者血浆浓度升高，很常见的是丙戊酸钠与苯妥英钠合用，由于苯妥英钠被置换为游离形式，可能在较低剂量时出现疗效和毒性反应。
4.药效学方面的相互作用：可能是双向的。比如拉莫三嗪与卡马西平作用于电压依赖性的钠通道，联合应用时可能会导致神经毒性增加(头晕、复视、共济失调)。而拉莫三嗪和丙戊酸钠联合应用时，可能由于作用机制互补而产生协同作用使疗效增加，但需要调整拉莫三嗪的起始剂量、加量速度及维持剂量以弥补这二者在药代动力学方面的相互作用。
